Hello各位小伙伴，近几年，PD1/PDL1抗体以各种方式强势出现在大家的视线内，今天小爱就来给大家介绍下PD1和PDL1究竟是怎么回事吧~

要说PD1/PDL1，还是要从免疫细胞说起，咱们先来参观下免疫系统的相关细胞~

话说小爱今天来到了免疫公司，见到了一众免疫细胞：T细胞，巨噬细胞，中性粒细胞，NK细胞。。。然而细胞一多，小爱就傻傻分不清楚，开始在风中凌乱了。

这时候，公司创始人干细胞突然出现，强行要给我介绍它们公司成员。我知道免疫系统分为先天免疫系统和适应性免疫系统，各自系统有各自的细胞，可是这几个细胞到底是神马呀？*上图

*先天免疫系统（innate immunity）细胞战队：肥大细胞（mast cells），吞噬细胞（phagocytic cells），嗜酸性细胞和嗜碱性细胞（eosinophils andbasophils），自然杀伤细胞（Natural killer cells，NK cells）。其中吞噬细胞包含了巨噬细胞（macrophages），中性粒细胞（neutrophils），树突细胞（dendritic cells, DC）。

获得性免疫系统（adaptive immunity）战队：淋巴细胞（T细胞和B细胞；T细胞参与细胞介导的免疫反应，B细胞参与体液免疫反应），淋巴细胞可以分为：杀手T细胞，辅助T细胞，调节性T细胞。

其中γδ T细胞（gamma/delta T cells）是处于先天和后天免疫之间的细胞。

免疫公司中，T细胞可谓是一员大将。T细胞家族壮大，分了好几种~都是哪几种？？*

* T细胞可以分为：

1.细胞毒T细胞（cytotoxic lymphocyte T cell, CTL），也被称为杀手T细胞，负责消灭受到感染的细胞，主要表面标志是CD8。

2.辅助T细胞（helper T cell, Th），可以激活其他能够产生直接性免疫反应的免疫细胞，主要表面标志是CD4。（它可是HIV的主要靶细胞）

3.调节/抑制T细胞（regulatory/suppressor T cell, Tregs），维持自身机体耐受，避免过度免疫反应。

4.记忆T细胞(memory T cell, Tm)，在再次免疫应答中起重要作用。

当人体突然出现了一个异物之后，免疫公司应答便立刻开始工作保护人体了，也就是我们常说的免疫应答~

那么什么是免疫应答？机体接受抗原异物刺激后，体内的抗原呈递细胞（APC）首先对抗原进行加工、处理和呈递，继而抗原特异性淋巴细胞对呈递的抗原进行识别后，引起相应的淋巴细胞发生活化、增殖、分化，进而产生一系列免疫效应，从而将入侵的抗原性异物进行排除的整个生理过程。免疫应答分为固有免疫应答和特异性免疫应答两类。固有免疫应答发生在机体感染0-4小时内，主力军是巨噬细胞和中性粒细胞等~特异性免疫应答发生在机体感染4-96小时之内，主力军是T细胞和B细胞。*

 *APC（antigen presenting cell）：抗原呈递细胞，是指在免疫应答过程中，能将抗原物质提呈给T细胞的一类辅佐细胞。专职APC：树突细胞、单核/巨噬细胞、B淋巴细胞等；非专职APC：内皮细胞、成纤维细胞、上皮及间质细胞、嗜酸性粒细胞等。

当肿瘤细胞在人体中肆虐的时候，免疫细胞就会和肿瘤细胞全面开战。其中CD8+T细胞参与后天免疫反应，经抗原呈递细胞（APC）的致敏后，准确杀伤肿瘤细胞，是对抗肿瘤细胞的主力军。

然后公司创始人干细胞就超级热情的要给我介绍细胞免疫大将T细胞如何在特异性免疫应答中大显身手。。。连拒绝的机会都没有（默默的摊手）。

特异性免疫应答有三个阶段，

1.感应阶段：又称为抗原呈递和识别阶段。抗原分为内源性抗原（如肿瘤抗原）和外源性抗原（如微生物等）。内源性抗原呈递，呈递分子为MHC-I；外源性抗原呈递，呈递分子为MHC-II。*

2.增殖和分化阶段：T细胞接受抗原刺激后，在细胞因子参与下，活化、增殖、分化为效应淋巴细胞或分泌抗体。

3.效应阶段：效应T细胞和抗体共同发挥作用清除抗原。

*MHC（major histocompatibility complex）：主要组织相容性复合体，又称主要组织相容性复合基因，是存在于大部分脊椎动物基因组中的一个基因家族，与免疫系统密切相关，其中人类的MHC糖蛋白，又称为人类白血球抗原（英语：human leukocyte antigen，简称HLA）。其中有两类，第一类MHC（MHC-I）处理细胞内部被分解后的蛋白质（例如病毒的）、第二类MHC（MHC-II）则要经过胞吞并利用溶酶体处理（外部来源），MHC这些再跟这些小片胜肽结合，并呈现在细胞表面上供T细胞所辨识。小鼠的MHC称为H-2复合体。

T细胞想要好好工作，就必须被激活。那么它是怎么被激活的？这家伙有点麻烦，它的活化过程需要两个信号的参与。

第一个信号：抗原/特异性信号：TCR与APC上的MHC特异性结合，Th细胞表面的TCR识别APC表面表达的抗原肽-MHCI/II分子复合物后，在CD8/CD4分子同时识别MHC-I/II类分子的辅助下，通过CD3分子将这种识别信号传递到胞内。

第二信号：抗原呈递细胞表面的共刺激分子（如4-1BB，OX40）与T细胞表面表达的相应共刺激分子受体相互作用，可以产生T细胞活化的辅助信号。

当肿瘤细胞袭击人体公司的时候，免疫公司的各个细胞大将就开始全力对敌了。别看T细胞工作起来极其认真，它有时候和巨噬细胞一样。巨噬细胞时不时的敌我不分与肿瘤细胞为伍，T细胞杀起肿瘤细胞来虽然毫不手软，但是总是容易兴奋过头，杀红眼。一旦T细胞兴奋过头，它就停不下来了。

这时候，为了防止T细胞兴奋过头而伤害无辜的健康细胞，CTLA4-B7信号通路和PD1/PDL1信号通路就闪亮登场了~*

*正常情况下，机体遇到外来病原体或抗原侵犯时，APC（如巨噬细胞、树突细胞等）捕获抗原，对抗原进行加工使其成为可以被T细胞识别的抗原表位，抗原表位之后与MHC结合并呈现在细胞外侧供T细胞识别。T细胞通过自身的TCR与APC上的MHC结合，同时共刺激信号分子CD28受体与初始T细胞表面的B7.1（CD80）或B7.2（CD86）结合。之后T细胞受到正调控信号，变为效应T细胞，开始免疫应答。当有持续抗原刺激时，为了避免应答过度，活化T细胞表面表达PD1，与APC表面的PDL1结合，向T细胞传递负调控信号，T细胞开始减少增殖，或凋亡。

那么PD1和PDL1究竟是神马？

PD1（又称为CD279）全称是programmed death 1，程序化死亡分子1，广泛表达于免疫细胞表面（在T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞和树突状细胞中都有表达），是一种重要的免疫抑制分子。PD-1是一个诱导表达的蛋白，即T细胞在未被激活的时候是几乎没有PD-1的表达的，只有在T细胞活化之后，PD-1才会被诱导表达。PD1有PDL1和PDL2两种配体。

PDL1（又称为CD274）全称是Programmed cell death 1 ligand 1，是PD1的配体。能够与PD1结合，传导抑制信号，减少淋巴结CD8+T细胞的增生，在肿瘤组织中有表达。

PD-L2（即B7-DC），主要由DC细胞、巨噬细胞和B细胞表达。PD-L2这个配体虽然亲和力比PD-L1高，但其在肿瘤免疫中的作用要次要得多，而和炎症、自身免疫性疾病等关系更密切。

 就在T细胞恢复正常，冲进肿瘤细胞中准备大杀四方的时候，肿瘤细胞动手了。肿瘤细胞不仅危害巨大，细胞还不傻，它们大量上调表达PDL1，与T细胞表面的PD1结合，利用PD1/PDL1信号通路蒙蔽T细胞的双眼，让T细胞认为自己是个好人。这时候的T细胞就会处于一个发蒙的状态，对肿瘤细胞和健康细胞傻傻分不清楚。

 虽然肿瘤细胞不傻，但是科学顾问可是更聪明滴。科学顾问们立刻动手，研究了PD1/PDL1单抗打破肿瘤细胞的伪装，让T细胞清醒过来。

那么PD1和PDL1单抗是怎么工作的？