CAR-T细胞疗法自问世以来在治疗血癌方面可谓成绩斐然，然而只有不到一半接受治疗的患者能够实现病情的长期控制。之所以疗效不持久，与肿瘤微环境中的CAR-T细胞的衰竭密切相关，即在持续抗原刺激下，CAR-T细胞会变得反应迟钝，抑制受体越来越多，直至失去效应功能。然而，导致T细胞衰竭的关键机制至今仍未知。T细胞耗揭时会对机体产生怎样的影响？是否存在抑制这种耗竭的方法呢？

根据发表于《Nature》杂志的一项最新研究，来自斯坦福大学医学院的研究人员成功发现了T细胞耗竭的关键原因——c-Jun（一种增加与T细胞活化相关蛋白表达的基因）的功能缺陷所致。用修饰后的CAR-T细胞治疗的白血病小鼠的存活时间比常规CAR-T细胞更长。不仅如此，过度表达c-Jun的CAR-T细胞还能够减轻肿瘤负荷并延长骨肉瘤小鼠的寿命。

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-019-1805-z

根据这项研究，斯坦福大学医学院研究团队使用了一种称为ATAC-Seq的技术来进行探索，该技术可以诱导产生T细胞衰竭的标志性特征。当使用这项技术对健康小鼠和T细胞耗竭小鼠的基因组进行了对比分析时，他们发现了部分基因表达模式的确存在差异。

疲惫的T细胞表现出了T细胞表达活性的失衡。而导致这一现象的关键原因在于——调节细胞蛋白质水平的主要基因，导致抑制其活性的蛋白质增加，该基因便是c-Jun。

耗竭CAR T细胞的分子标志（图片来源：Nature）

具体来说，研究人员发现T细胞衰竭与IL-2产生过程中的一个严重缺陷有关，同时AP-1转录因子基序染色质的可及性增加以及bZIP和IRF转录因子过表达也与衰竭T细胞功能障碍有关。而经过工程化过表达经典AP-1因子c-Jun的CAR T细胞在五个不同的小鼠体内肿瘤模型中具有增强扩增潜能、功能发挥，减少终末分化和提高抗肿瘤效力。

c-Jun过表达增强了耗竭CAR T细胞的功能（图片来源：Nature）

因此，研究人员介绍，c-Jun的功能缺陷介导了人衰竭T细胞的功能障碍，通过过表达c-Jun改造的CAR T细胞增强了其抗衰竭能力，从而解决了这一新兴治疗方式的主要障碍。

据悉，未来研究人员计划在18个月内基于最新这些研究开展对于白血病患者的临床试验，并最终将试验范围扩大到实体癌，我们期待进一步的“亮眼”结果。