CAR-T细胞疗法彻底改变了难治性血癌的治疗方法。过去几年，全球对这一前沿技术在癌症领域的运用可谓是驾轻就熟，硕果累累，但也仅限于该领域。

但就在昨日，《Nature》杂志发布了一项重磅研究，来自Sloan Kettering的科学家们突破了CAR-T与癌症之外疾病之间的“次元壁”——将CAR-T用于治疗衰老相关疾病！

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-020-2403-9

针对抗衰老的研究已经屡见不鲜，先前结果发现，动物体内存在一类“衰老细胞”，它们不再分裂，也不再正常工作。相反，它们还会释放一些带有毒性的细胞因子，导致周围产生炎症反应，甚至损害周围细胞的DNA，进而引起多种机体问题。科学家认为，包括纤维化肝病，动脉粥样硬化和糖尿病等在内的疾病都与此有关。

众所周知，CAR-T细胞疗法成功的关键在于找到一个有效的靶点。FDA批准的首批CAR-T细胞药物Yescarta就是靶向血癌表面上的CD19分子，它是B淋巴细胞表面的特异性分子，未曾发现表达于其它造血干细胞表面以及绝大多数正常组织表面，因此副作用有限。

借鉴这一工作原理，来自Sloan Kettering的研究员Scott Lowe及其团队设想，如果可以精准靶向这类衰老细胞，是否就可以进行抗衰老治疗呢？

基于这一想法，研究人员的第一步工作就是确定衰老细胞的表面特征，通过将衰老细胞表面的分子特征与其他细胞类型进行比较，他们很快鉴定出了目标分子uPAR——它们在衰老细胞上富集且在其他细胞不存在。

表达uPAR的胰腺癌组织与正常胰腺组织对比（来源：Nature）

随后，研究人员设计了识别uPAR的CAR-T细胞，并在几种与衰老相关的疾病小鼠模型中进行了验证。其中一种是肝纤维化，这是一种受衰老影响的慢性疾病，健康组织逐渐被疤痕组织替代，可发展成肝硬化甚至会引发肝癌。

结果表明，改造后的细胞可以起到完美的杀伤作用。研究人员成功地从肝纤维化小鼠模型中消除了衰老细胞！

CAR-T可用于消除衰老细胞（来源：Nature）

同时，在另一项非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的研究中，作者们同样观察到靶向uPAR的CAR-T可以有效清除衰老细胞，减少纤维化并改善肝功能。

CAR-T细胞（绿色）攻击实验小鼠肝脏中的衰老细胞（来源：Memorial Sloan Kettering Cancer Center）

值得一提的是，这篇文章一经发表便得到Nature及多个行业内媒体的专文报道。不可否认，抗衰老研究作为一个热门话题，任何有进展的研究或许都会让众多生物制造商跃跃欲试，以期尽快向临床运用转化。但靶向衰老细胞的CAR-T细胞疗法是否可用于治疗患者？

正如Nature专文评议中所说，临床使用这种细胞首先价格高昂；其次，靶向人uPAR的CAR-T细胞是否与这项研究中靶向小鼠uPAR的CAR-T细胞一样安全有效还有待验证；最后，靶向衰老细胞表面上发现的其他蛋白，譬如DPP4和oxidized vimentin的CAR-T是否也一样有效？我们期待在临床运用前，这些问题可以先一一被解决。

参考资料：

1.T cells engineered to target senescence

2.CAR T cells beyond cancer: Targeting senescence-related diseases

3.Senolytic CAR Tcells reverse senescence-associated pathologies

4.CAR-T cells, better known as cancer drugs, show promise against aging in lab mice