多篇重要成果，聚焦国内外T细胞研究领域新进展~

百岁老人长寿秘密或是细胞毒性T细胞在发挥作用

doi：10.1073/pnas.1907883116

发表在PNAS上的一项研究发现，超级百岁老人（110岁以上）体内存在过量的称为细胞毒性CD4 T的免疫细胞。

研究人员找到7位110岁以上高龄的长寿老人，分析了他们的外周血单个核细胞，结果发现，在这些超百岁老人体内，细胞毒性T细胞的比例竟然占到T细胞总数的80%，远远高于对照组的10%~20%。

有意思的是，超百岁老人的细胞毒性T细胞不但比例高，它们还有不同寻常之处。一般情况下，细胞毒性T细胞的主要表面标志是CD8；相反，另一类主要表面标志是CD4的T细胞大多不具有细胞毒性。然而出乎研究者意料的是，超百岁老人的细胞毒性T细胞中，竟有很大一部分是CD4阳性T细胞，其比例是年轻对照组（50~80岁老人）的近10倍。

doi：10.1038/s41590-019-0544-5

美国麻省理工学院科赫综合癌症研究所J. Christopher Love和Alex K. Shalek研究组合作，利用TCR测序与大规模并行3’RNA-seq揭示了克隆型T细胞特征。

研究人员提出了一种新方法，该方法可以同时分析3'条形码单细胞RNA测序（scRNA-seq）样品中的T细胞抗原受体（TCR）序列和相应的完整转录组。该方法与常见的3'scRNA-seq兼容，并且适用于处理后的样品。

研究人员应用该技术来识别与T细胞相关的转录特征，这些T细胞具有共同的TCR，且这些TCR来自免疫小鼠和食物过敏的患者。

研究人员发现了扩展克隆型子集之间的优势表型，包括与食物过敏相关的2型辅助CD4 T细胞（T_H2）。这些结果证明该方法在研究疾病时的效用，在这种疾病中，克隆型驱动的应答对于理解基础生物学至关重要。

研究人员表示，高通量的3'scRNA-seq可对组织中的单个免疫细胞进行有效且详细表征。然而，当前的技术对阐明免疫细胞的必需功能的能力是有限的，例如揭示赋予抗原特异性TCR的可变序列。

抑制CDK8/19促进抗原特异性效应T细胞转化为表达Foxp3的Treg细胞

doi：10.1126/sciimmunol.aaw2707

表达Foxp3转录因子的调节性T细胞（Treg）在抑制包括自身免疫性疾病在内的过度免疫反应中起关键作用。一种有前景的抑制有害免疫反应（比如自身免疫性疾病和过敏）的方法是将介导疾病的T细胞转化为免疫抑制性的Treg细胞。

在一项新的研究中，日本研究人员基于抑制细胞周期蛋白依赖性激酶CDK8和CDK19的能力，筛选了一个小分子文库并鉴定出可促进Treg细胞分化的化合物。

研究者发现对CDK8和CDK19的化学抑制，或者敲降或敲除CDK8或CDK19基因能够在初始CD4 T细胞（naïve CD4+ T cell）、初始CD8 T细胞、抗原活化的效应/记忆CD4 T细胞和抗原活化的效应/记忆CD8 T细胞中诱导Foxp3表达，其中Foxp3是一种控制Treg细胞功能的关键转录因子。这种诱导与STAT5激活相关，与TGF-β的作用无关，并且不受炎性细胞因子的影响。
此外，体内给送一种新开发的CDK8/19抑制剂并进行抗原免疫可产生功能上稳定的抗原特异性Foxp3+Treg细胞，从而可有效抑制动物模型中的皮肤接触超敏反应和自身免疫性疾病。

Vδ1+ γδ T细胞有助于阻止乳腺癌产生

doi：10.1126/scitranslmed.aax9364

在一项新的研究中，来自英国的研究人员在人类乳腺组织中发现一种独特类型的免疫细胞，而且具有更多这种免疫细胞的乳腺癌患者更有可能生存下来。

在这项研究中，科学家们从人体乳腺组织中找到的免疫细胞叫作gamma-delta（γδ） T细胞。和一般的T细胞不同，它们表面用于识别抗原的T细胞受体由γ链和δ链组成，而不是常规的α链和β链。

研究人员在乳腺组织中鉴定出γδ T细胞的一种特定亚型：Vδ1+ γδ T细胞，并且发现这种γδ T细胞亚型与三阴性乳腺癌患者的病情缓解相关。

“这些发现为乳腺癌开启了更多的研究角度和潜在疗法。这或许意味着，未来可以人工激活这类细胞来对抗肿瘤细胞，或是把捐赠者的这类细胞转移到患者体内，从而改善患者的生存。”共同第一作者Yin Wu博士介绍。

研究人员揭示效应性T细胞和耗竭性T细胞早期命运决定机制

doi：10.1016/j.immuni.2019.09.013

美国宾夕法尼亚大学的E. John Wherry研究团队发现，以TCF-1为中心的转录网络驱动一个效应子与衰竭CD8 T细胞的命运决定。

TCF-1是祖细胞衰竭CD8 T细胞（Tex）中的关键转录因子。此外，该Tex细胞亚群介导了对PD-1检查点途径拮抗的应答。但是，转录因子TCF-1在早期命运决定和Tex细胞初始生成中的作用尚不清楚。

单细胞RNA测序（scRNA-seq）和谱系追踪鉴定了TCF-1+Ly108+PD-1+CD8 T细胞群体，该群体在慢性感染的早期就开始产生成熟Tex细胞。TCF-1介导不同命运之间的分歧，抑制末端KLRG1Hi效应子的发展，同时产生KLRG1Lo Tex前体细胞，PD-1稳定了该TCF-1+Tex前体细胞库。TCF-1通过促进Eomes表达并驱动控制Bcl-2和存活的c-Myb表达，在Tex前体中介导T-bet-to-Eomes转录因子过渡。

这些数据定义了TCF-1在早期分歧驱动Tex前体细胞中的作用，并且还确定了PD-1是该早期TCF-1亚群的保护者。

工程化改造的T细胞有望杀灭实体瘤细胞

doi：10.1172/JCI127590

目前有多种疗法能够治疗癌症，包括化疗、放疗、免疫疗法和小分子抑制剂等，化疗是癌症疗法中使用最广泛的一种，但这种疗法会攻击机体中所有快速分裂的细胞，最终往往会带来有害或有益的效应。

近日，一项刊登在国际杂志JCI上的研究报告中，来自以色列的科学家们通过研究发现，CAR T细胞疗法还能够有效杀灭包被特殊抗体的实体瘤细胞。

研究者Yaron Carmi教授说道，化疗会损伤所有快速生长的细胞，包括毛囊和位于胃肠道中的细胞，同时其还会攻击机体的健康细胞引发严重的副作用，包括脱发、恶心、情绪改变、疼痛、肌肉问题和肾脏问题等，从另一方面来讲，免疫疗法能利用机体自身的免疫系统来寻找并破坏癌细胞，工程改造的T细胞能成功治疗血液癌症，但目前研究人员并未成功利用这种手段来治疗实体瘤。

表达瘦素的溶瘤病毒促进T细胞清除肿瘤

doi：10.1016/j.immuni.2019.07.003

溶瘤病毒疗法（oncolytic virotherapy）使用活病毒感染并消灭肿瘤，同时让非癌细胞不受伤害。目前几种溶瘤病毒已在临床前试验中显示出了希望，而且一种基于单纯疱疹病毒（HSV）的治疗方法已获得FDA的批准用于治疗晚期黑色素瘤。但是，大多数溶瘤病毒疗法单独使用时不会产生持久反应。

美国匹斯堡大学研究人员创新的使用了非免疫相关基因构建了新型溶瘤病毒并获得了良好的治疗效果。研究者在侵袭性黑色素瘤小鼠模型中分别使用溶瘤痘苗病毒（VV）、表达瘦素蛋白的溶瘤痘苗病毒（VVleptin）和PBS进行治疗，结果显示，VVleptin治疗组效果最佳，实现了效应T细胞对肿瘤组织的浸润及肿瘤微环境的重建，Leptin通过提高肿瘤微环境的代谢能力促进溶瘤病毒的治疗效果并产生了免疫记忆。

中国科学家成功揭示T细胞受体复合物的分子结构

doi：10.1038/s41586-019-1537-0

在一项刊登在Nature上的研究报告中，来自中国哈尔滨工业大学和北京大学的科学家们通过研究成功利用单粒子低温电子显微镜对人类T细胞受体复合物进行了研究。

大多数成熟T细胞(约95%)的TCR由通过二硫键相连的α和β两条异二聚体肽链组成，TCRα/β的可变区（Vα和Vβ）负责识别抗原信号，TCRα/β与含有γ/ε、δ/ε’和ζ/ζ’六个亚基进行信号传递的共受体CD3组成TCR-CD3受体复合物，该复合物决定着T细胞的发育、激活以及对病原的免疫反应。在过去的二十年中，人们对TCR胞外可变区如何识别各种抗原进行了很深入的研究，但作为细胞免疫基础科学问题之一的TCR-CD3复合物组装以及信号转导的结构基础仍然未知。

这项研究揭示了TCR和CD3亚基在膜外侧以及膜内识别、组装成功能复合物的分子机制，从而回答了免疫领域关于T细胞受体结构的基础科学问题，而且对解析T细胞活化的分子机制具有重要的科学意义，同时也为开发基于T细胞受体的免疫疗法提供关键结构基础。