12月初，全美最大的血液学会年度会议在美国圣地亚哥举行，主要报道了ELIANA试验和JULIET试验这两大CAR-T治疗重要临床试验的最新进展。会议中讨论了联合疗法对疾病治疗反应的影响，并带来了5篇CAR-T相关研究供各界人士讨论学习。

会议首先介绍了CAR-T疗法的基本原理和治疗流程，并回顾了ELIANA试验和JULIET试验的治疗机制。第一天由Stephan Grupp博士汇报ELIANA试验的最新进展，这项临床试验主要针对那些无法进行造血干细胞移植手术或者移植手术后仍然出现复发的儿科患者。之后由Richard Maziarz介绍JULIET试验中患有复发性弥散大B细胞淋巴瘤成人患者（长期随访）的CAR-T治疗现状。在治疗结束一年后的随访评估中，大部分患者在仅接受了CAR-T治疗的情况下，疾病得到了持续性缓解。并且有部分患者已检测不到病症或者仅检测到少量残留癌细胞。在试验开始后的一年里，诺华的Tisagenlecleucel已先后通过了FDA批准、欧盟认证以及加拿大儿科治疗许可。

在ELIANA Ⅱ期试验中，一共有97名患者参与了这项单臂开放性试验。患者年龄范围在3-24岁之间。并且大部分患者都曾经接受过至少一种癌症标准治疗方案（化疗、放射治疗和靶向治疗）治疗或者接受过造血干细胞移植。在接受Ⅱ期治疗以后，82%的患者得到了完全缓解；66%的患者对CAR-T治疗有反应，在18个月后仍处于缓解期；超过70%的患者在接受T细胞输注18个月后仍存活。并且在最新进展分析中，样本也没有达到中位生存期。ELIANA试验中，77%的患者出现过3-4级细胞因子释放综合症（CRS）。并有将近一半的患者需要进行重症监护一周，所有病人都是严格参照护理管理指南进行监护管理的。在T细胞注输后出现25例病人死亡，但大多是由于自身疾病的恶化和其他与CAR-T治疗不相关的原因所造成的，ELIANA试验的随访观察仍然在持续进行中。

在JULIET试验中，长期随访数据显示Tisagenlecleucel在治疗成人复发性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中得到了持续性治疗反应。在无法找到其他替代疗法的前提下，CAR-T治疗是目前最有希望治愈疾病的治疗方法。在长达19个月的随访调查中，总缓解率达到了54%。随访99名患者至少3个月后，40%的患者得到了完全缓解，16%出现了部分缓解。64%在前期随访中获得完全缓解的患者，现今仍处于缓解中，并且未检测到任何癌症迹象。各组患者均出现治疗反应，包括高龄患者和具有侵袭性淋巴瘤或者曾经接受过造血干细胞移植的患者。JULIET试验结果是为了征求FDA批准使用Tisagencleucel治疗复发性DLBCL这一特定疾病患者。这项治疗随后又得到了欧盟、瑞士和加拿大的治疗认证。Tisagencleucel针对性治疗DLBCL患者人群主要是那些接受肿瘤初级治疗后失败或者不符合造血干细胞移植要求，并且没有可以替代的疗法的患者。在JULIET Ⅱ期试验中，总共有115人参与了这项治疗，年龄范围在22-76岁之间。在进行T细胞输注后，总共有54%的患者得到了完全缓解。数据与先前报告的完全一致。T细胞输注不久后，患者开始出现严重不良反应，包括成熟红细胞数量下降（34%）、CRS风暴（23%）、感染（19%）和神经性疾病（11%）。但没有因治疗而引起的死亡。针对相关患者的随访将会继续进行下去。研究团队正在尝试改变这种疾病的自然病史，并确定除了CAR-T之外可能需要其他治疗的患者亚群。

第二天的汇报主题是一项针对CAR-T联合治疗的新发现，这项发现我在上一篇文章里有过介绍，这项新发现将Ibrutinib单抗与JUNO公司CAR-T产品JCAR014进行联合治疗难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）。研究设立了对照组进行验证，经过了一次小型临床试验发现患者治疗过程中产生毒性的机率减少，并且治疗反应增加。此项试验有43人参与，因此项目负责人Jordan Gauthier博士认为目标样本不足以证明这项结论完全可行，因此有必要进行一场更大的试验来核实这一发现。Ibrutinib单抗原先作为FDA批准的CLL初级治疗和难治性CLL治疗用药，通过阻断一种促进白血病生长和生存的蛋白来进行治疗和缓解。一旦中断用药，很可能会引起肿瘤快速扩张，导致疾病更加难以医治。在先前的预实验中研究团队使用CAR-T进行辅助治疗，发现CAR-T细胞免疫疗法可以预防肿瘤恶化，提高CAR-T细胞的有效性，并有助于预防CRS。这项试验总共有19名年龄相仿的难治性CLL患者参与，并设立了对照组。在接受联合治疗组中有83%的患者治疗出现完全反应或者部分反应，未接受Ibrutinib单抗治疗组出现治疗反应比例则是65%。相比较而言，联合治疗具有更高的反应率，并且大部分患者在骨髓中检测不到恶性DNA序列。CRS出现频率也降低，无患者出现严重CRS反应。而未接受Ibrutinib单抗治疗组则有25%的患者出现了CRS症状。试验中出现了两例死亡，联合治疗组中的患者由于心律失常猝死，而未接受Ibrutinib单抗治疗组患者出现严重CRS反应并由于神经毒素影响而死亡。由于联合治疗组治疗时间更晚一些，因此实验结果也有可能受到更优化改善的CAR-T细胞治疗患者管理的影响。研究的下一步会通过采用更大的试验样本来充分支持这一发现。

会议第三天由British Columbia儿童医院的Amanda Li医生进行汇报，Shannon Maude博士团队提出了一种提高CAR-T细胞治疗效果和可持续性的新方案。通过抑制免疫系统的自然反应来提高疗效。CD19靶点的CAR-T细胞治疗在治疗B-淋巴细胞白血病（B-ALL）具有很好的疗效，但对于有些患者而言，CAR-T细胞抗肿瘤反应效果很短暂。这可能是由于患者自身免疫系统在对CAR-T细胞进行抵抗。因此，团队尝试在CAR-T细胞治疗中再安装一道免疫治疗机制，以防止自身免疫系统排斥，增强治疗反应并提高疗效。这项研究招募了14名年龄范围在4-17岁的儿童患者，包括13名曾接受过其他治疗方案的严重B-ALL患者和1名曾接受过骨髓移植和其他CAR-T细胞治疗方案的淋巴细胞淋巴瘤患者。患者接受了CD19 CAR-T细胞治疗和一种被称作检查点抑制剂的免疫疗法，旨在抑制免疫检查点PD-1（程序性细胞死亡蛋白-1）。患者首先给与了pembrolizumab或nivolumab治疗，并在CAR-T输注至少14天后进行检查点抑制剂治疗。一半的患者仍然保持部分或完全疾病反应。经过13.3个月的随访和免疫治疗，经早期B细胞治疗恢复的患者中有一半重新建立了B细胞再生障碍，这是CAR-T细胞治疗正在发挥作用的迹象。当给予检查点抑制剂时，它似乎释放了对T细胞的免疫阻断，使T细胞具有更大的活性。因此这一联合治疗能够解决自身免疫系统抵抗的问题。Maude博士团队将继续对患者进行随访调查并探索联合治疗方案，以改善CAR-T细胞疗法的疗效。

最后一天的汇报是关于“CAR-T细胞治疗后首次干细胞移植减少急性淋巴白血病的复发”这一发现展开的。 研究发现，患有急性淋巴白血病（ALL）的患者在接受CAR-T细胞治疗后接受首次造血干细胞移植能够有效减少疾病复发的机率。许多患者在接受CAR-T细胞治疗1年后出现了复发，因此团队研究的主要目的是为了了解术后造血干细胞移植是否能够延长缓解期。参加试验的数组患者在经历了长达至少1年的随访观察后，有24人在接受CAR-T治疗之前有接受过造血干细胞移植治疗，但CAR-T治疗后未进行第二次移植，其中7个人仍然保持缓解期。10名曾接受过造血干细胞移植的患者在接受CAR-T治疗后接受了第二次移植，随访后5人存活并保持缓解。16名患者中有13位在CAR-T治疗后首次接受干细胞移植，其中1 名复发。3名从未接受过干细胞移植的患者，在接受CAR-T细胞治疗后仍未接受移植治疗，其中有2人出现复发，第3名现仍处于缓解期。CAR-T细胞疗法起效的一大现象是术后B细胞减少，这种现象被称为B细胞发育不全。持续的B细胞发育不全说明CAR-T细胞正在积极地杀死癌症B细胞和部分正常B细胞 以抵抗癌症的复发。在对试验中的患者进行分析时，研究团队发现那些在CAR-T细胞治疗后进行干细胞移植的B细胞发育不全患者复发的可能性较小。在接受CAR-T细胞治疗后进行干细胞移植的患者中，迄今为止所有复发都发生在两年内。然而，在CAR-T细胞治疗后未进行干细胞移植的患者中，复发在治疗后两年或更长时间内持续发生。相关结论还需要进行更长时间的随访验证。