CAR-T疗法是癌症治疗的突破性免疫疗法之一，但在治疗实体瘤方面的进展较慢。其在血液肿瘤治疗中取得的空前成功激励着科研人员把这一技术扩展应用到实体瘤上，目前越来越多的针对实体瘤抗原的CAR-T 细胞疗法临床试验相继开展。

近日，City of Hope（希望之城）宣布启动其自主研发的CAR-T细胞在晚期前列腺癌患者身上的临床试验，靶向前列腺干细胞抗原(PSCA)。这是美国首批纳入前列腺癌患者的CAR-T细胞试验之一。这项PSCA-CAR专利已授权给野马生物（Mustang Bio）。

这项试验纳入33名PSCA表达呈阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，目的是找到患者应该接受的PSCA-CAR-T细胞的适当剂量以及治疗可能导致的任何副作用。研究人员还将研究CAR-T细胞的增殖率和持久性、患者存活结果和其他情况。这项试验是希望之城T细胞疗法研究实验室的一部分，该实验室目前已开展20项CAR-T和T细胞临床试验。

当PSCA-CAR-T试验开始时，希望之城将在自己的细胞治疗生产中心 （Cellular Therapy Production Center）生产CAR-T细胞。这一过程包括一个关键步骤：收集病人的T细胞并用病毒对T细胞进行基因工程改造，这些病毒也是在希望之城的GMP设施中生产的，该设施是生物医学和遗传学中心（Center for Biomedicine & Genetics）。这两个设施，再加上化学GMP合成设施（ Chemical GMP Synthesis Facility），使希望之城成为世界上为数不多的有能力为患者生产GMP细胞、基因和药物治疗的癌症中心之一。

希望之城是推进CAR-T细胞疗法治疗一系列血液癌症的领导者。近年来,它也启动了实体肿瘤试验，包括成人和儿童脑癌(胶质母细胞瘤)，已经转移到大脑的HER-2阳性乳腺癌，以及这个前列腺癌的实验。

• 它是第一家研究以高亲和力IL-13受体（即IL13Rα2）为靶向的CAR-T细胞疗法的癌症中心，该抗原在大多数胶质母细胞瘤中大量表达。目前，该中心已启动多项针对胶质母细胞瘤的CAR-T临床试验（NCT03389230、NCT02208362）。

• 2019年8月12日，希望之城Saul Priceman博士及其研究团队获得了加利福尼亚再生医学研究所（CIRM）928万美元资金奖励，以支持开展HER2阳性乳腺癌脑转移患者的CAR-T疗法1期临床试验。

前列腺癌的治疗现状

根据美国癌症协会(ACS)的研究，除了皮肤癌，前列腺癌是美国男性最常见的癌症。ACS估计，大约174,650名男性将被诊断出前列腺癌，约31,620人将死于前列腺癌。mCRPC是一种非常严重的前列腺癌，此类患者在雄激素剥夺疗法下，疾病依旧会出现进展。对于这些患者，标准的雄激素受体（AR）靶向疗法起效甚微，因此预后极差。

晚期前列腺癌已经扩散到身体的其他部位，前列腺干细胞抗原(PSCA)在约90%至100%的原发性和转移性前列腺癌标本中均高度表达，其表达水平是正常前列腺组织的数倍。由于在正常组织中几乎完全缺乏表达，使PSCA成为靶向免疫治疗一个很好的候选靶点。

“晚期前列腺癌患者迫切需要一种能够提供更持久缓解的疗法，”希望之城泌尿生殖系统癌症项目负责人，这项试验的首席研究员Tanya Dorff 博士说，“CAR T细胞疗法已经给一些难以治疗的癌症带来了治愈的希望，我们想知道它是否能治疗前列腺癌，并希望CAR-T细胞疗法能够改变这类患者的治疗方式。”

“开发CAR-T细胞治疗实体肿瘤是特别具有挑战性的，因为它们首先需要到达实体肿瘤，然后需要在一个充满癌细胞和构成肿瘤的其它细胞的严酷微环境中生存并工作。”希望之城血液和造血细胞移植学副教授Saul Priceman博士表示，“我们的CAR的设计能优化细胞因子的产生，细胞因子是一种化学信使，有助于增强CAR-T细胞的抗肿瘤活性，从而提高破坏PSCA阳性前列腺癌细胞的效果。”

迎难而上的实体瘤CAR-T疗法开发

CD19特异性CAR-T令人印象深刻的临床反应可能依赖于肿瘤细胞上靶向抗原的高水平表达以及淋巴癌细胞的外周分布，从而实现T细胞介导的消除的可及性和易感性。

然而与B细胞恶性肿瘤不同，实体瘤塑造的肿瘤微环境(TME)不仅限制淋巴细胞的转运和浸润，还下调了它们在肿瘤部位的活性、扩增和持久性。除了免疫抑制性TME和缺乏独特和均质表达的肿瘤抗原之外，实体瘤中癌细胞群的固有可塑性和靶抗原丢失变体的选择性生长增加了额外的复杂性，为CAR-T疗法的有效性提供了进一步的挑战。

近年来，科学家们已经做出了相当大的努力来开发新的方法来克服实体瘤障碍，并采用优化策略用于针对这些特定适应症的CAR-T疗法，目前已取得了一些积极地结果，并且有不少机构的产品已经进入临床阶段。

截至今年5月，在ClinicalTrials.gov注册的大约总共510个CAR-T临床试验中，160个已完成或正在进行的CAR-T临床试验针对实体瘤，其中64％在I期，30％在I/II期，3%在II期，2%是长期随访，1%是回顾性研究。

研究最多的靶点是间皮素(mesothelin)、GD2(二唾液酸神经节苷脂)、HER2(表皮生长因子受体2)、MUC1(粘蛋白1)、CEA(癌胚抗原)、GPC3(磷脂酰肌醇蛋白聚糖3)和EGFRvIII(表皮生长因子受体[EGFR]的变体III)。

目前CAR-T疗法针对实体瘤大多还处于临床早期阶段或临床前阶段，其开发依然存在存在较大的挑战，但众多的科研工作者对于CAR-T在实体瘤方面的尝试却从未停止，他们长期致力于CAR-T的改造和优化，以期将更多的适应症纳入到这一突破性技术的治疗范围中。我们期待着，越来越多的临床前/临床数据能拼凑成一幅完整的拼图，展示CAR-T治疗实体瘤的真实能力。

(本文转自医麦客)