Hello大家好，相信大家已经对CAR-T细胞早已不再陌生。小爱今天就来为大家介绍下免疫界的另一员大将-巨噬细胞吧。

话说，在机体的领域中，有一家公司叫做免疫公司，他们的职责是保护人体健康，免受各类疾病的困扰。免疫公司中有两员大将，一个叫做T细胞，一个叫做巨噬细胞。

说起T细胞，大家已经是耳熟能详，从公司顾问科研工作者为它配备了小汽车-CAR（嵌合抗原受体）之后，T细胞摇身一变成为CAR-T细胞，在对抗血液类肿瘤的战争中取得辉煌战绩。*

*从过继性细胞免疫疗法（Adoptive Cellular Immunotherapy）到第一代CAR-T诞生，从二代CAR-T的问世到FDA批准上市CAR-T，再从诺华成为第一个获得CAR-T果实的公司到各大公司争相开发CAR-T技术。Emilly的例子足以证明，CAR-T毫无疑问成为对抗的血液肿瘤的一大希望。

然而，当CAR-T遇到实体肿瘤的时候，厉害的CAR-T就变得异常头大。虽然CAR-T战斗力很强，但是它对实体肿瘤治疗效果却不像是对血液肿瘤那么明显。原因主要有两点，一是实体肿瘤的有效靶点并不好找，二是CAR-T细胞难以聚集在实体肿瘤周围（因为肿瘤细胞会影响自身周围的微环境使得CAR-T细胞难以靠近肿瘤细胞）。

这时候，我们就要提起免疫公司的另一员大将-巨噬细胞了。

说道巨噬细胞，公司里的人都是一副“别问我，我什么都不知道”这种难以捉摸的表情。因为巨噬细胞虽然和T细胞都是资深员工，但它却是个放荡不羁的家伙。*

*巨噬细胞（mφ）为吞噬细胞，源自单核细胞，参与机体的先天性免疫和细胞免疫。是先天性免疫应答的关键效应细胞，它们的主要功能是以固定细胞或游离细胞的形式，对死亡细胞、细胞残片及病原体进行噬菌作用（吞噬与消化）以维持细胞稳态，并激活淋巴细胞或其他免疫细胞，巨噬细胞主要分为M1和M2两种。M1巨噬细胞是可以产生促炎细胞因子的巨噬细胞，被称为经典型巨噬细胞，具有很强的杀死微生物特性，但是这些特异也容易引起组织破坏。M2巨噬细胞又称替代性活化巨噬细胞。已发现一些刺激因素如CSF-1、IL-4、IL-10、TGF-β和IL-13、真菌和蠕虫感染有利于M2亚群分化。研究人员发现化疗药物的癌症杀伤作用能够促使白细胞聚集在被药物杀伤的肿瘤的血管周围，触发创伤愈合。这些细胞就是M2型巨噬细胞，它们本身能够修复组织损伤，建立新的血管，而这一过程恰恰可以帮助受到化疗药物杀伤的肿瘤重新生长，导致癌症复发。

肿瘤细胞是人体的头号敌人，巨噬细胞的工作应该是吞噬肿瘤细胞，激活其他同事，一起保护人体。但是肿瘤细胞十分狡猾，巨噬细胞在肿瘤细胞营造的微环境中竟然忘记了自己的职责，保护起肿瘤细胞来。*

*2016年研究人员发现，在癌症仍处于“电镜观察期”的超早期时，巨噬细胞就和癌细胞同仇敌忾，促进它完成超早期的转移。当选择性的清除癌症周围的巨噬细胞时，发现血液中的循环肿瘤细胞（CTCs）数目立刻就锐减了70%，各个器官内出现的转移癌细胞数目也明显减少。这项研究刊登在《Nature》上，题目为“Macrophages orchestrate breast cancer early dissemination and metastasis”。

巨噬细胞和肿瘤细胞可谓是双宿双飞，一路相互扶持。但是巨噬细胞也会有突然清醒的时候，产生了“我是谁，我在哪，我在做什的”的是哲学疑问。此时肿瘤细胞发现巨噬细胞的不对劲后，开始采用策略1，分泌MSF，送给巨噬细胞，M1巨噬细胞得到MSF后，就会变身为M2巨噬细胞。继续帮助肿瘤细胞成长。然而好景不长，巨噬细胞又一次怀疑肿瘤细胞的时候，肿瘤细胞采用了策略2，抛弃表达CSF1，转而表达CD47，向巨噬细胞证明自己是个好人。*

*CD47也被称为整合素相关蛋白（integrin associated protein，IAP），是免疫球蛋白超家族成员。CD47广泛的表达于细胞的表面，可与信号调节蛋白α（信号调节蛋白α，SIRPα），血小板反应蛋白（thrombospondin-1，TSP1）以及整合素（integrins）相互作用，介导凋亡、增殖、免疫等一系列的反应。CD47不仅在恶性血液病中过表达，也在实体瘤中广泛表达。有研究发现，吞噬作用似乎受到细胞表面蛋白表达的微妙平衡的调节，细胞表面蛋白作为吞噬效应物的“吃我”或“不吃我”信号。当肿瘤细胞表达CSF1时，会与巨噬细胞上的CSF1R结合，被巨噬细胞识别并吞噬；而当肿瘤细胞表达CD47时，会与巨噬细胞上的SIPRα结合，避免被巨噬细胞吞噬。因此人们将目光聚集在CD47上，研发CD47抗体，目前发现抗CD47 抗体对非小细胞肺癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌和脑胶质瘤等有明显抑制作用，并能延长NSG 小鼠的生存期。

当然，在巨噬细胞被肿瘤细胞迷惑的同时，T细胞也在积极的对抗战肿瘤细胞，但是肿瘤细胞太过狡猾，它们表达PD-L1受体，可以与T细胞表面的PD-1结合，迷惑T细胞，让T细胞认为自己的无害的。而且T细胞有时候过于激进，一股脑的将一些健康的细胞也一并杀死。

终于，免疫公司的大顾问，科研工作者看不下去了，他们为了让T细胞不再漏认肿瘤细胞，研发了PD-1和PD-L1抗体。这两种抗体分别与T细胞上的PD1和肿瘤细胞上的PD-L1结合，让T细胞恢复正常，肿瘤细胞被T细胞准确识别。*

*PD-1的全称为程序性死亡1（programmedcell death protein 1），是一种重要的免疫抑制分子。 截止目前，全球上市的免疫抑制剂PD-1和PD-L1共6个，简称为：O药（Nivolumab，商品名Opdivo）、K药（Pembrolizumab，商品名Keytruda）、T药（Atezolizumab，商品名Tecentriq）、I药（Durvalumab，商品名Imfinzi）、B药（Avelumab，商品名Bavencio）以及刚上市的LIbtayo。其中O药、K药和LIbtayo针对PD-1靶点，T药、I药和B药针对PD-L1靶点。

自从PD-1抗体出现后，肿瘤细胞日渐消瘦，愁眉不展。巨噬细胞看在眼里，疼在心里，结果他做了一件让科研工作者们目瞪口呆的事情。巨噬细胞将PD-1抗体吞噬了。*

*2017年有研究报道，在结肠癌小鼠模型中注射了被标记的PD-1抗体的5分钟后，这些抗体就来到了肿瘤周围的T细胞上。但在随后的几分钟后，这些被标记的抗体都聚集在巨噬细胞内。

原图出自《Science Translational Medical》

科研工作者再出奇招，他们仔细研究了巨噬细胞和肿瘤细胞的蜜汁关系后，研发了抑制剂AK750。AK750不仅能够抑制MSF信号通路，又可以阻止肿瘤细胞释放CD47蛋白。相关文献：A designer self-assembled supramolecule amplifies macrophage immune responsesagainst aggressive cancer。

不仅如此。宾夕法尼亚大学的研究者决定重点研究巨噬细胞，将其改造，用于对抗实体肿瘤。因为巨噬细胞比T细胞的优势在于，他们在肿瘤微环境中能够更好地争夺氧气和营养，有望成为治疗实体恶性肿瘤的可能候选者。结果是让人欢喜的，两次注射改造后的巨噬细胞使得移植了人肺癌细胞小鼠的实体瘤减小了80%之多。*

*研究发表在《细胞》杂志的子刊《Current Biology》上。前面说到了CD47抗体，很多科学家将目标放在了CD47抗体药物上，但是这类药物对机体自有的免疫细胞也会造成一定的伤害，因此Discher教授的团队决定“放弃”自身的巨噬细胞，采用外源巨噬细胞。他们从健康人和小鼠的骨髓中获得了“年轻健壮”的巨噬细胞，阻断了其表面SIRPα的表达，再给它们装载上人的免疫球蛋白G（IgG），实验的结果总体而言是让人高兴的，这也让人们对消灭实体肿瘤看到更多的希望。Alvey C M, Spinler K R, Irianto J, et al. SIRPA-Inhibited, Marrow-Derived Macrophages Engorge, Accumulate, and Differentiate in Antibody-Targeted Regression of Solid Tumors[J]. Current Biology, 2017.

巨噬细胞仿佛看到了自己战斗的英勇模样，再加上看到好友CAR-T细胞的辉煌战绩，巨噬细胞决定也要改变自己，毕竟自己也是作用多多。这时候，巨噬细胞遇到了Carisma Therapeutics公司。*

*神马？这个公司听说过，但是没什么感觉？那么我再介绍一下，于2018年6月27日宣布完成了5300万美元的A轮融资，领投方为AbbVie Ventures和HealthCap。公司的创始团队包括CAR-T细胞领域的知名专家，宾大佩雷尔曼医学院细胞免疫疗法中心血液肿瘤学教授SaarGill和Michael Klichinsky博士。Carisma的首席执行官Steven Kelly表示，该公司的技术平台主要建立在Michael Klichinsky博士的论文上，Gill和Carl June是该论文的指导教授。而Carl June也于今年早些时候推出了Tmunity公司。

那么他们对巨噬细胞做了什么呢？他们也为巨噬细胞配备了导航系统精湛的小汽车-CAR，自此，巨噬细胞华丽转身，成为CARMA（CAR-巨噬细胞）。*

图片来自Carisma官网

*CAR能够帮助巨噬细胞准确识别肿瘤细胞，进而吞噬肿瘤细胞。CAR-巨噬细胞的作用不仅于此，它还可以将癌细胞抗原碎片呈递给T细胞，激活T细胞，由此，CAR-巨噬细胞横空问世，Carisma计划在2019年之前进入I期临床测试，这让人们不由得期待着它在实体肿瘤治疗的突破。 

到这里就结束啦~下一次，小爱就为简单大家回顾一下CAR-T，以及介绍一片文献：Chimeric antigen receptors that trigger phagocytosis.

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公司网址：http://www.icartab.com.cn/

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