这边的T细胞你清醒下,那边的肿瘤细胞你别装了

Hello各位小伙伴,近几年,PD1/PDL1抗体以各种方式强势出现在大家的视线内,今天小爱就来给大家介绍下PD1和PDL1究竟是怎么回事吧~

要说PD1/PDL1,还是要从免疫细胞说起,咱们先来参观下免疫系统的相关细胞~

话说小爱今天来到了免疫公司,见到了一众免疫细胞:T细胞,巨噬细胞,中性粒细胞,NK细胞。。。然而细胞一多,小爱就傻傻分不清楚,开始在风中凌乱了。

这时候,公司创始人干细胞突然出现,强行要给我介绍它们公司成员。我知道免疫系统分为先天免疫系统和适应性免疫系统,各自系统有各自的细胞,可是这几个细胞到底是神马呀?*上图

免疫细胞分类 爱康得.jpg

*先天免疫系统(innate immunity)细胞战队:肥大细胞(mast cells),吞噬细胞(phagocytic cells),嗜酸性细胞和嗜碱性细胞(eosinophils andbasophils),自然杀伤细胞(Natural killer cells,NK cells)。其中吞噬细胞包含了巨噬细胞(macrophages),中性粒细胞(neutrophils),树突细胞(dendritic cells, DC)。

获得性免疫系统(adaptive immunity)战队:淋巴细胞(T细胞和B细胞;T细胞参与细胞介导的免疫反应,B细胞参与体液免疫反应),淋巴细胞可以分为:杀手T细胞,辅助T细胞,调节性T细胞。

其中γδ T细胞(gamma/delta T cells)是处于先天和后天免疫之间的细胞。

 

免疫公司中,T细胞可谓是一员大将。T细胞家族壮大,分了好几种~都是哪几种??*

T细胞分类 爱康得.jpg

* T细胞可以分为:

1.细胞毒T细胞(cytotoxic lymphocyte T cell, CTL),也被称为杀手T细胞,负责消灭受到感染的细胞,主要表面标志是CD8。

2.辅助T细胞(helper T cell, Th),可以激活其他能够产生直接性免疫反应的免疫细胞,主要表面标志是CD4。(它可是HIV的主要靶细胞)

3.调节/抑制T细胞(regulatory/suppressor T cell, Tregs),维持自身机体耐受,避免过度免疫反应。

4.记忆T细胞(memory T cell, Tm),在再次免疫应答中起重要作用。

 

当人体突然出现了一个异物之后,免疫公司应答便立刻开始工作保护人体了,也就是我们常说的免疫应答~

 

那么什么是免疫应答?机体接受抗原异物刺激后,体内的抗原呈递细胞(APC)首先对抗原进行加工、处理和呈递,继而抗原特异性淋巴细胞对呈递的抗原进行识别后,引起相应的淋巴细胞发生活化、增殖、分化,进而产生一系列免疫效应,从而将入侵的抗原性异物进行排除的整个生理过程。免疫应答分为固有免疫应答和特异性免疫应答两类。固有免疫应答发生在机体感染0-4小时内,主力军是巨噬细胞和中性粒细胞等~特异性免疫应答发生在机体感染4-96小时之内,主力军是T细胞和B细胞。*

 *APC(antigen presenting cell):抗原呈递细胞,是指在免疫应答过程中,能将抗原物质提呈给T细胞的一类辅佐细胞。专职APC:树突细胞、单核/巨噬细胞、B淋巴细胞等;非专职APC:内皮细胞、成纤维细胞、上皮及间质细胞、嗜酸性粒细胞

 

当肿瘤细胞在人体中肆虐的时候,免疫细胞就会和肿瘤细胞全面开战。其中CD8+T细胞参与后天免疫反应,经抗原呈递细胞(APC)的致敏后,准确杀伤肿瘤细胞,是对抗肿瘤细胞的主力军。


然后公司创始人干细胞就超级热情的要给我介绍细胞免疫大将T细胞如何在特异性免疫应答中大显身手。。。连拒绝的机会都没有(默默的摊手)。

免疫应答过程 爱康得.jpg

特异性免疫应答有三个阶段,

1.感应阶段:又称为抗原呈递和识别阶段。抗原分为内源性抗原(如肿瘤抗原)和外源性抗原(微生物等)。内源性抗原呈递,呈递分子为MHC-I;外源性抗原呈递,呈递分子为MHC-II。*

2.增殖和分化阶段:T细胞接受抗原刺激后,在细胞因子参与下,活化、增殖、分化为效应淋巴细胞或分泌抗体。

3.效应阶段:效应T细胞和抗体共同发挥作用清除抗原。

 

*MHC(major histocompatibility complex):主要组织相容性复合体,又称主要组织相容性复合基因,是存在于大部分脊椎动物基因组中的一个基因家族,与免疫系统密切相关,其中人类的MHC糖蛋白,又称为人类白血球抗原(英语:human leukocyte antigen,简称HLA)。其中有两类,第一类MHC(MHC-I)处理细胞内部被分解后的蛋白质(例如病毒的)、第二类MHC(MHC-II)则要经过胞吞并利用溶酶体处理(外部来源),MHC这些再跟这些小片胜肽结合,并呈现在细胞表面上供T细胞所辨识。小鼠的MHC称为H-2复合体。

T细胞想要好好工作,就必须被激活。那么它是怎么被激活的?这家伙有点麻烦,它的活化过程需要两个信号的参与。

第一个信号:抗原/特异性信号:TCR与APC上的MHC特异性结合,Th细胞表面的TCR识别APC表面表达的抗原肽-MHCI/II分子复合物后,在CD8/CD4分子同时识别MHC-I/II类分子的辅助下,通过CD3分子将这种识别信号传递到胞内。

第二信号:抗原呈递细胞表面的共刺激分子(如4-1BB,OX40)与T细胞表面表达的相应共刺激分子受体相互作用,可以产生T细胞活化的辅助信号。

T细胞活化双信号 爱康得.jpg

当肿瘤细胞袭击人体公司的时候,免疫公司的各个细胞大将就开始全力对敌了。别看T细胞工作起来极其认真,它有时候和巨噬细胞一样。巨噬细胞时不时的敌我不分与肿瘤细胞为伍,T细胞杀起肿瘤细胞来虽然毫不手软,但是总是容易兴奋过头,杀红眼。一旦T细胞兴奋过头,它就停不下来了。

 

这时候,为了防止T细胞兴奋过头而伤害无辜的健康细胞,CTLA4-B7信号通路和PD1/PDL1信号通路就闪亮登场了~*

 

*正常情况下,机体遇到外来病原体或抗原侵犯时,APC(如巨噬细胞、树突细胞等)捕获抗原,对抗原进行加工使其成为可以被T细胞识别的抗原表位,抗原表位之后与MHC结合并呈现在细胞外侧供T细胞识别。T细胞通过自身的TCR与APC上的MHC结合,同时共刺激信号分子CD28受体与初始T细胞表面的B7.1(CD80)或B7.2(CD86)结合。之后T细胞受到正调控信号,变为效应T细胞,开始免疫应答。当有持续抗原刺激时,为了避免应答过度,活化T细胞表面表达PD1,与APC表面的PDL1结合,向T细胞传递负调控信号,T细胞开始减少增殖,或凋亡。

 

那么PD1和PDL1究竟是神马?

PD1(又称为CD279)全称是programmed death 1,程序化死亡分子1,广泛表达于免疫细胞表面(在T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞和树突状细胞中都有表达),是一种重要的免疫抑制分子。PD-1是一个诱导表达的蛋白,即T细胞在未被激活的时候是几乎没有PD-1的表达的,只有在T细胞活化之后,PD-1才会被诱导表达。PD1有PDL1和PDL2两种配体。

PDL1(又称为CD274)全称是Programmed cell death 1 ligand 1,是PD1的配体。能够与PD1结合,传导抑制信号,减少淋巴结CD8+T细胞的增生,在肿瘤组织中有表达。

PD-L2(即B7-DC),主要由DC细胞、巨噬细胞和B细胞表达。PD-L2这个配体虽然亲和力比PD-L1高,但其在肿瘤免疫中的作用要次要得多,而和炎症、自身免疫性疾病等关系更密切。

 就在T细胞恢复正常,冲进肿瘤细胞中准备大杀四方的时候,肿瘤细胞动手了。肿瘤细胞不仅危害巨大,细胞还不傻,它们大量上调表达PDL1,与T细胞表面的PD1结合,利用PD1/PDL1信号通路蒙蔽T细胞的双眼,让T细胞认为自己是个好人。这时候的T细胞就会处于一个发蒙的状态,对肿瘤细胞和健康细胞傻傻分不清楚。

 虽然肿瘤细胞不傻,但是科学顾问可是更聪明滴。科学顾问们立刻动手,研究了PD1/PDL1单抗打破肿瘤细胞的伪装,让T细胞清醒过来。

 

那么PD1和PDL1单抗是怎么工作的?

PD1抗体发挥作用 爱康得.jpg

PD-1抗体会特异的和T细胞表面的PD-1结合,阻止PD-1与PD-L1和/或PD-L2和结合,释放被抑制的肿瘤特异的T细胞杀伤能力。PD-L1抗体,只阻断PD-L1和PD-1的结合,而对PD-L2和PD-1的结合没有影响。 

PD-1/PD-L1抗体发挥作用需要2个前提:(1)机体存在自发抗肿瘤免疫应答;(2)肿瘤细胞通过表达PD-L1分子来逃避细胞毒T淋巴细胞(CTL)的杀伤。

  

目前FDA已经批准了6种PD1/PDL1药物上市,也就是小爱在《CAR-T细胞如火如荼, CAR-巨噬细胞表示不服》中提到的6类药物:

O药(Nivolumab,商品名Opdivo)、K药(Pembrolizumab,商品名Keytruda)、T药(Atezolizumab,商品名Tecentriq)、I药(Durvalumab,商品名Imfinzi)、B药(Avelumab,商品名Bavencio)以及刚上市的LIbtayo。

其中O药、K药和LIbtayo针对PD-1靶点,T药、I药和B药针对PD-L1靶点。


PD1/PDL1抗体一经问世,引无数英雄尽折腰。众多科研机构、药厂开始着力研发PD1/PDL1单抗。研发的路上,小伙伴们肯定需要一个PD1单抗,PD1蛋白,PDL1蛋白。

哪里找~小爱这里就有~~

爱康得PD1单抗.jpg 



详情请看爱康得官网: http://www.icartab.com.cn/list/7.html

 

最后,再给大家推荐一个Nature Video上发布的介绍PD1/PDL1的视频~~